Pour limiter l'exposition de l'environnement aux antibiotiques lors de traitements en médecine vétérinaire

Yves MILLEMANN, Aude FERRAN, Christophe HUGNET, Philippe BERNY, Sébastien PERROT, Damien BOUCHARD, Jean-Christophe FAUCON

Les antibiotiques jouent un rôle central dans la gestion des maladies infectieuses chez l'homme, les animaux de compagnie, le bétail et en aquaculture.
Les antibiotiques sont produits, consommés et libérés dans l'environnement à grande échelle, ce qui suscite des inquiétudes quant à l'impact négatif de la présence de résidus d'antibiotiques sur les écosystèmes aquatiques et terrestres (Brandt et al. 2015).
Plusieurs rapports récents font état de la contamination de l'environnement par des antibiotiques, des bactéries résistantes aux antibiotiques (naturellement ou par pression de sélection liée aux activités anthropiques) et des supports génétiques de la résistance (Anses 2021, EFSA 2021).
La contribution de l'environnement à l'émergence, la sélection et/ou la dissémination de résistances aux antibiotiques à l'homme et à l'animal devrait être à l'avenir prise en compte dans l'évaluation de la sécurité des médicaments vétérinaires (CVMP, 2018 ; Règlement 2019/6).

LA CONTAMINATION DE L'ENVIRONNEMENT

L'excrétion des antibiotiques

La plupart des antibiotiques utilisés, tant chez l'Homme que chez l'animal, surtout en élevages (même s'il existe aussi une utilisation en agriculture sensu stricto, Kumar et al. 2005, Taylor and Reeder 2020), sont excrétés en proportion très importante, soit sous forme inchangée, soit sous forme de métabolites actifs, dans l'urine et/ou les fèces.

Selon la famille d'antibiotiques et les modalités d'administration (orale versus parentérale), ces proportions excrétées oscillent entre 5 et 90 % de la dose administrée mais sont fréquemment de l'ordre de 60 à 80 % (cf. tableaux 1 à 3 ; Berendsen et al. 2015, Jechalke et al. 2014, Kumar et al. 2005). La question de l'usage en aquaculture n'est pas abordée dans ces publications et mériterait un traitement particulier en raison de sa connexion directe avec l'environnement aquatique. Notons au passage que les médicaments vétérinaires sont également excrétés par les animaux de compagnie et peuvent ainsi aussi se retrouver au même titre que les médicaments humains dans des stations d'épuration périurbaines (Perkins et al. 2021).

Par ailleurs, la quantité excrétée est, de manière générale, modulée par la dose administrée et la durée de traitement, mais le nombre d'animaux traités est un facteur important dans la contribution à la dose globale excrétée. La prise en compte de ces aspects est d'ailleurs une étape obligatoire dans l'évaluation du risque environnemental dans le cadre d'une autorisation de mise sur le marché pour les médicaments vétérinaires (CVMP 2018, CVMP 2016).

Compartiments environnementaux impactés

Les antibiotiques sont donc fréquemment retrouvés dans les différents compartiments environnementaux (sol, sédiments, eaux de surface, eaux souterraines), soit après excrétion directe dans le milieu extérieur (pâtures), soit après épandage (fumier, lisier, boues d'épuration).

Des revues se sont intéressées au sujet et ont schématisé / modélisé la diffusion des antibiotiques et/ou des gènes d'antibiorésistance dans l'environnement (Anses 2021, Ezzariai et al. 2018, Goulas et al. 2018, Tasho and Cho 2016, Berendsen et al. 2015, ...). On peut aussi représenter le devenir des antibiotiques vétérinaires et la contamination de l'environnement comme sur la figure 1 de cet article.

Toxicité des antibiotiques dans l'environnement (cf. encadré 1)

Les antibiotiques et/ou leurs métabolites actifs retrouvés dans l'environnement peuvent exercer une action toxique sur les faunes et les flores terrestres et aquatiques, ainsi qu'une pression de sélection, additionnelle de celle exercée sur le microbiote (digestif, cutané...) des individus traités, sur le microbiote du sol ou les plantes (Jechalke et al. 2014, Tasho and Cho 2016).

Soulignons que les antibiotiques peuvent en plus avoir des effets sur le métabolisme des végétaux (Rocha et al. 2021). Ils peuvent par exemple inhiber la germination, induire des modifications de la longueur des racines primaires, ainsi que du nombre et de la longueur des feuilles, inhiber la croissance des tiges et des racines, réduire la biomasse, mais aussi a contrario favoriser une meilleure croissance lorsqu'ils sont à faibles concentrations (Tasho and Cho 2016). Ainsi, deux axes majeurs identifiés pour essayer de maîtriser cette contamination de l'environnement seront abordés dans cet article :
- la maîtrise de l'usage des antibiotiques (moins et mieux) et
- la gestion des effluents. 

Risque environnemental lié aux médicaments vétérinaires

Le concept « une seule santé » est une approche intégrée qui vise à reconnaître que la santé humaine et la santé animale sont interdépendantes et étroitement liées à la santé des écosystèmes qu'elles partagent. Cette approche est notamment considérée pertinente dans la lutte contre l'antibiorésistance (The One Health European Joint Programme (OHEJP) ; Fiche Tripartite FAO-OIE-OMS). Ainsi, l'exposition de l'environnement aux antibiotiques associée aux traitements en médecine vétérinaire dépend de la quantité administrée aux animaux, de la quantité excrétée par les animaux, de la persistance dans l'environnement et de la gestion des effluents.

Depuis 1998, une réglementation spécifique impose l'obligation d'évaluation du risque environnemental pour les médicaments vétérinaires, en commençant par l'analyse de l'émission dans l'environnement (les médicaments vétérinaires disposant d'une AMM ancienne n'ont donc pas fait l'objet d'une évaluation de type écotoxicité). Si la contamination de l'environnement ne dépasse pas certains seuils réglementaires, l'analyse des effets sur l'environnement n'est pas poursuivie. Cette exigence d'évaluation du risque environnemental est restreinte aux animaux de production et ne prend pas en compte le risque de l'antibiorésistance.

LES AXES DE MAÎTRISE DE CETTE CONTAMINATION

Limiter la quantité administrée

L'un des facteurs prépondérants dans l'exposition de l'environnement aux antibiotiques est le nombre ou la masse d'animaux traités.

Les traitements de groupes ou ceux administrés de manière répétée par exemple pour des infections récurrentes dans un élevage sont donc considérés comme étant les plus à risque pour l'environnement. En effet, ils conduisent à une forte exposition à un instant T et/ou à une accumulation sur la durée lorsque l'antibiotique est persistant. Il convient, en particulier pour appliquer les recommandations édictées par l'avis de l'Anses n°2011-SA-0071 de 2014 ainsi que pour mettre en application le nouveau règlement vétérinaire 2019/6, de limiter l'antibioprophylaxie à des cas exceptionnels ainsi que le recours à la métaphylaxie aux situations où aucune autre solution appropriée n'est disponible.

Au niveau individuel, la voie d'administration, locale ou systémique, va influencer la quantité administrée pour une maladie et un antibiotique donné. Par exemple, dans le cadre d'un traitement d'une mammite bovine, la quantité totale d'antibiotique administrée est de 200 mg d'amoxicilline pour une seringue intramammaire alors que pour la même classe d'antibiotique, mais par voie systémique, la quantité journalière administrée est de 3500 mg pour une vache de 500 kg. Dans le cadre d'une association de pénicilline G /DHS, les quantités d'antibiotiques dans la suspension intramammaire sont respectivement de 570 mg et 410 mg alors que les quantités à administrer par voie systémique sont respectivement de 6500 mg et 8200 mg pour une vache de 500 kg. Ainsi, pour un traitement antibiotique, lorsque la voie locale est cliniquement et scientifiquement justifiée et pertinente, elle doit toujours être privilégiée pour à la fois limiter l'exposition des bactéries commensales (digestives principalement) aux antibiotiques et limiter les quantités utilisées potentiellement excrétées dans l'environnement. Bien sûr, dès lors que des signes généraux sont présents (mammite de grade 3), le traitement systémique doit également être entrepris.

Aussi, il convient, pour réduire les quantités utilisées, de réduire le nombre de molécules utilisées en association (un animal avec une infection). Par exemple, pour la majorité des infections en médecine bovine, il existe en général un antibiotique avec une activité suffisante pour être utilisé en monothérapie. Bien sûr, il n'est pas toujours possible de procéder à un tel choix lorsque l'on fait face à des affections possiblement dues à différentes bactéries avec un profil de sensibilité différent (exemple des pyélonéphrites bovines), ou lorsque des spécialités ne sont pas disponibles (exemple de la benzylpénicilline seule pour certaines espèces).

Enfin, la réduction de la durée de traitement au strict nécessaire est toujours bénéfique puisqu'elle diminue systématiquement la quantité totale administrée ainsi que l'exposition des flores commensales et environnementales à l'antibiotique. Malheureusement à ce jour, on manque de données issues de conférences de consensus ou d'études et il serait opportun de réviser les posologies de certains antibiotiques « anciens ».

En ce qui concerne la réduction de la dose journalière pour un antibiotique donné, elle n'est actuellement pas conseillée. Des travaux ont montré que lors de traitement précoce d'une infection (inoculum faible), la dose d'antibiotique nécessaire à l'obtention de la guérison clinique et bactériologique était inférieure à celle nécessaire lors d'infections à un stade plus avancé mais les données sont encore insuffisantes pour établir des recommandations cliniques.

Limiter la quantité excrétée par l'animal

Pour les administrations intramammaires, si l'antibiotique diffuse peu dans la circulation sanguine générale, l'antibiotique sera majoritairement retrouvé dans le lait. L'exposition de l'environnement dépendra donc principalement de la gestion du lait des vaches traitées*. Si le lait est jeté dans le fumier, le sort de l'antibiotique sera le même que s'il avait été éliminé par voie urinaire ou fécale (Berendsen et al. 2015) en conservant toutefois l'avantage de l'excrétion de quantités bien inférieures après des traitements locaux. Il est aussi important d'éviter que les veaux ne soient nourris avec du lait contenant des résidus d'antibiotiques jusqu'à la fin du temps d'attente fixé pour le lait car cela peut conduire à la sélection de bactéries résistantes dans le microbiote intestinal du veau et augmenter
l'excrétion fécale de ces bactéries (EFSA 2017 ; Firth et al. 2021).

Après une administration orale, la quantité qui est éliminée dans les fèces dépend de la biodisponibilité et donc de l'absorption à travers la paroi intestinale. Pour les antibiotiques dont la biodisponibilité est faible et qui peuvent être prescrits lors de diarrhées pour avoir un effet « local » (néomycine, colistine, ...), il faut considérer que, dans le pire des cas, l'intégralité de la dose est éliminée dans les fèces de l'animal traité.

Pour les antibiotiques dont la biodisponibilité est élevée ou ceux qui sont administrés par voie systémique, la quantité éliminée dépend de la métabolisation et des voies d'élimination de l'antibiotique.

* Le lait cru, le colostrum ou les produits à base de lait, peuvent être éliminés par incinération, compostage, production de biogaz ou par application directement au sol (Règlement (CE) n°1069/2009) Néanmoins, la valorisation agronomique de ces laits sur une terre agricole ne peut se faire que sous réserve de l'accord du Ministère en charge de l'Environnement. La circulaire du 11 octobre 2004 rédigée par le Directeur de la Prévention des Pollutions et des Risques relative aux installations classées pour la protection de l'environnement concernant l'épandage des laits non collectés donne l'accord sur l'option d'épandage des laits refusés sous respect de certaines règles techniques (Directeur de la Prévention des Pollutions et des Risques, 2004 ; Institut de l'Élevage, 2005).

Gestion des effluents  

L'élimination des antibiotiques se fait fréquemment sous forme active dans les urines et/ou les fèces et/ou le lait des animaux traités.

Certaines méthodes de traitements des effluents permettent d'accélérer la dégradation des antibiotiques. La digestion anaérobie mésophile (à température ambiante) est moins efficace que celle à haute température pour dégrader les antibiotiques.

Actuellement, la méthode qui semble être la plus efficace sur le plus grand nombre d'antibiotiques est le compostage qui permet de réduire les concentrations en sulfamides, tétracyclines, macrolides et florfénicol avec des demi-vies d'un à seize jours (Youngquist 2016). Les procédés de traitements thermophiles comme le compostage sont plus efficaces sur la réduction des concentrations en antibiotiques que la méthanisation mésophile ou le simple stockage à température ambiante (Zhang et al. 2019). De 17 % à 100 % des antibiotiques peuvent être inactivés par exemple par le compostage des effluents (Ezzariai et al. 2018) ; en effet, les demi-vies de ces antibiotiques dans l'environnement avec ou sans compostage sont très variables, de 0,4 à 2500 jours, voire même de quelques heures à quelques années (ou plus ?) selon les familles antibiotiques et les publications (voir les tableaux 1 et 2, Jechalke et al. 2014, Kumar et al. 2005, Sarmah et al. 2006, Tasho and Cho 2016).

De même, les traitements aérobies ou anaérobies n'ont pas les mêmes incidences sur la réduction des concentrations en antibiotiques (Youngquist et al. 2016). Une étude espagnole menée sur un digesteur anaérobie mésophile alimenté par des fumiers porcins et des déchets d'abattoirs a montré des taux d'élimination de 42 % à 94 % en toutes saisons pour des macrolides (tilmicosine et tylosine) (Gros et al. 2019). En revanche, la réduction est apparue faible, voire nulle pour les fluoroquinolones et les tétracyclines à l'exception de la marbofloxacine (72 % - 96 %) et de la chlortétracycline (57 % - 68 %).

De nombreux paramètres conditionnent la « demi-vie environnementale » comme la solubilité dans l'eau, la présence de paille ou de polluants, le type de sol (la matrice), la profondeur, mais aussi la possible bioaccumulation par/dans les plantes (voir le tableau 3, Tasho and Cho 2016) ...

Traitements des eaux usées  

Les eaux usées reçoivent la quasi-totalité des antibiotiques éliminés lors de traitements chez l'Homme et de nombreux antibiotiques sont retrouvés dans ces eaux.

Une partie des antibiotiques utilisés chez l'animal (de compagnie mais aussi parfois de production : Perkins et al., 2021 ; Kim et al., 2020) peut également s'y retrouver.

La plupart des antibiotiques administrés chez les animaux de rente se retrouvent toutefois dans les eaux de surface ou les eaux souterraines. Notons également que les procédés de traitement appliqués aux eaux usées ou aux PRO (produits résiduaires organiques) réduisent dans les mêmes proportions les concentrations de bactéries résistantes ou sensibles aux antibiotiques, mais souvent sans les supprimer totalement (Anses 2021).

Parmi les antibiotiques, les quinolones, les nitro-imidazoles et les sulfamides sont peu dégradés dans les stations d'épuration traditionnelles à boues activées mais les bioréacteurs à membrane augmentent cette efficacité de plus de 80 %. Pour les macrolides, l'efficacité ne dépasse pas 33 %.

La microfiltration et l'osmose inverse seraient plus efficaces que les stations d'épuration classiques pour les fluoroquinolones, le triméthoprime, la tylosine et la lincomycine (Haguenauer 2010).

Malgré des progrès majeurs, les systèmes de traitement biologique des eaux usées ne sont que modérément efficaces (48 % à 77 %) pour l'élimination des antibiotiques (Anses 2021).

De manière générale, les usines bénéficiant des procédés de traitement tertiaire les plus avancés (ozonation, charbon actif, ultrafiltration, etc.) sont les plus efficaces dans l'élimination des résidus de médicaments dans l'eau traitée dont les antibiotiques (taux d'élimination de 97 % à 100 %) (Angeles et al. 2020).

Bonnes pratiques

Les médicaments non utilisés dans le flacon d'origine doivent être pris en charge par la collecte des déchets médicamenteux, obligation respectée par les éleveurs et point de contrôle pour la conditionnalité aux aides de la PAC (Politique agricole commune). Il ne faut jamais jeter d'antibiotiques dans le tas de fumier ou la fosse à lisier (fin de flacons, antibiotiques non consommés après préparation de lait médicamenteux, aliments médicamenteux, ...). Ces produits doivent être éliminés vers des voies conduisant à l'incinération haute température.

Il convient aussi de ne jamais jeter du lait d'animaux traités ou des médicaments dans le réseau d'eaux pluviales. Ils se retrouveraient directement déversés dans les rivières sans traitement.

Il convient, dans la mesure du possible, de prendre en considération la taille de conditionnement au moment de la prescription comme critère additionnel d'utilisation prudente et rationnelle pour un antimicrobien. Ainsi, la délivrance d'une spécialité avec la taille de conditionnement la plus appropriée devra être privilégiée en considérant le schéma posologique, le nombre d'animaux à traiter et leurs caractéristiques (poids/taille) dans un objectif de réduire les reliquats.

Enfin, il faudrait encourager le recours aux formes locales, lorsque le traitement local est adapté, et encourager le compostage pour les effluents d'élevage.

CONCLUSION

De nombreux antibiotiques sont utilisés à la fois chez l'homme et l'animal. Le principe d'usage prudent s'applique à l'ensemble des antimicrobiens pour en préserver l'efficacité et pour minimiser le développement et la dissémination de résistances.

Afin de réduire l'usage des antibiotiques d'importance majeure (et donc de leur excrétion), il convient de porter au moment de la prescription une attention particulière à leur criticité.

L'Agence Européenne du Médicament, au travers du 'Antimicrobial Advice Ad Hoc Expert Group' (AMEG) a produit une catégorisation des antibiotiques en fonction des conséquences pour la santé publique de l'antibiorésistance liée à leur usage chez l'animal.
Cette catégorisation, publiée en 2019, comprend quatre catégories (catégorie A - Eviter, B - Restreindre, C - Attention, D - Prudence) et doit être considérée comme un outil d'aide à la décision pour les vétérinaires lors du choix de l'antibiotique à utiliser.

Il est difficile d'identifier une classe d'antibiotique menant à une exposition moins importante de l'environnement et encore plus compliqué d'identifier des classes permettant de limiter la sélection de résistances ou les effets toxiques dans l'environnement.

L'interaction entre les antibiotiques et l'environnement est complexe et dépend de divers facteurs tels que l'adsorption de l'antibiotique sur les surfaces ou la fraction organique du sol ou des sédiments, son niveau de bioaccumulation, la présence de communautés bactériennes ...

Dans ce contexte, il convient de promouvoir les bonnes pratiques telles que celles que l'on retrouve dans l'arrêté du 22 juillet 2015 (relatif aux bonnes pratiques d'emploi des médicaments contenant une ou plusieurs substances antibiotiques en médecine vétérinaire) ou celles énoncées à droite de la figure 1 : limiter le recours aux antibiotiques en termes de nombre d'animaux traités, de quantités, de durées de traitements, s'intéresser à la gestion des effluents, ...