Cas groupés de réactions d'hypersensibilité de type 1 chez des bovins suite à l'administration d'antibiotiques : point sur la situation en décembre 2021

Corinne PIQUEMAL1

Elisabeth BEGON1

Flore DEMAY1

Sylviane LAURENTIE1

1 Anses-ANMV*- département Inspection, Surveillance du marché et Pharmacovigilance

(35306 Fougères)

Pharmacovigilance

Plus de 70 déclarations, concernant près de 143 bovins de 40 élevages, ayant trait à des cas groupés de réactions d'hypersensibilité de type 1 (HS1) faisant suite à l'administration de différentes spécialités d'antibiotiques, ont été recensés à ce jour par l'Anses-ANMV*. Ce nombre en augmentation a motivé le lancement d'une enquête par questionnaire auprès des vétérinaires. Son objectif est d'identifier un ou des facteurs de risques vis-à-vis des réactions d'HS1 déclarées.

Depuis 2019, une augmentation du nombre de déclarations ayant trait à des cas groupés de réactions d'hypersensibilité de type 1 (HS1) faisant suite à l'administration de différentes spécialités d'antibiotiques chez des bovins a été constatée et fait actuellement l'objet d'un signal de pharmacovigilance suivi par l'Anses-ANMV*.

Les réactions d'HS1 constituent un effet indésirable bien connu des antibiotiques. Cependant, les réactions d'HS1 mentionnées dans les déclarations touchent ici, et de façon assez surprenante, plusieurs individus d'un même cheptel dans une période de temps restreinte, alors que ce type de réaction est généralement très rare (moins de 1 animal sur 10 000 traités).

Une nette augmentation du nombre de ces cas groupés d'HS1 faisant suite à l'administration d'une spécialité à base d'antibiotiques ressort incontestablement depuis 2019 (voir figure).

A ce jour, plus de 70 déclarations, impliquant près de 143 bovins, correspondant à 40 élevages touchés, sont répertoriés dans la base de données de l'Anses-ANMV. Les élevages affectés sont localisés dans de multiples départements (01, 10, 14, 19, 21, 25, 26, 29, 35, 36, 38, 41, 45, 49, 50, 56, 63, 70, 71, 72, 74, 79, 82, 88). Différentes races bovines, pour 75 % des laitières (prim'Holstein, normande, montbéliarde...) et pour 25 % des allaitantes (charolaise, limousine), sont citées dans les déclarations.

Signes cliniques caractéristiques

Les animaux présentent des signes cliniques caractéristiques des réactions d'hypersensibilité chez les ruminants, qui touchent avant tout le système respiratoire, et apparaissent généralement dans l'heure suivant l'administration de l'antibiotique.

Le signe clinique le plus cité est ainsi la dyspnée/tachypnée, mentionnée dans près de 40 % des déclarations. Un oedème cutané, qui peut être localisé au niveau de la tête et de la vulve, est cité dans environ 25 % des déclarations. Une hypersalivation est également décrite dans environ 25 % des cas.

De l'ataxie, ainsi qu'une congestion des muqueuses ou une cyanose, sont par ailleurs parfois mentionnées.

Ces réactions d'HS1 ont conduit au décès de 39 bovins (environ 27 % des animaux touchés).

En ce qui concerne les antibiotiques impliqués, 19 spécialités injectables différentes sont mentionnées, appartenant à des classes d'antibiotiques variées, et commercialisées par des laboratoires différents (voir tableau).

Quelques cas sont également associés à l'usage d'antibiotiques sous forme de comprimés intra-utérins (Centraureo ND cité dans 2 élevages), de seringues intra-utérines (Metricure ND cité dans 2 élevages) ou d'antiseptiques à base de povidone iodine (Vetedine ND).

Des traitements concomitants ont parfois été administrés conjointement à l'antibiotique (en particulier des anti-inflammatoires).

Vaccins contre les mammites régulièrement mentionnés

Pour ce qui est de l'historique des vaccinations des animaux, des vaccins contre les mammites sont régulièrement mentionnés : Ubac ND (visant une immunisation contre les mammites causées par Streptococcus uberis) est cité seul dans 12 élevages (30 % des cas groupés), Startvac ND (immunisation contre les mammites causées par Staphylococcus aureus, les coliformes et les staphylocoques coagulase-négatifs) dans 1 cas et l'association Ubac ND/Startvac ND dans 7 cas (18 %).

D'autres vaccins sont également cités : Coglavax ND (2 élevages), BTVPur ND Suspension injectable pour ovins et bovins, Bovela ND (1 élevage), Bovigen Scour ND (1 élevage), Trivacton 6 ND (1 élevage), Mucosiffa ND (1 élevage), Bovilis BDV ND (1 élevage), Hiprabovis IBR Marker Live ND lyophilisat et solvant pour suspension injectable pour bovins (1 élevage), Rotavec ND (2 élevages), Rispoval Pasteurella ND (1 élevage), Rispoval RS + PI3 Intranasal ND (1 élevage).

Les autres agences du médicament vétérinaire de l'Union européenne ont par ailleurs été interrogées sur l'existence de cas similaires sur leur territoire. Une augmentation modérée de la fréquence des cas d'HS1 faisant suite à des injections d'antibiotiques chez les bovins a été rapportée dans 3 d'entre eux (Royaume-Uni, Pologne, Belgique). Quatre cas groupés sont également décrits dans 3 pays (une ferme au Royaume-Uni, 2 fermes aux Pays-Bas, une en Autriche), avec un historique de vaccination Ubac ND cité dans 2 cas.

Fort taux de déclaration de pharmacovigilance en France

De façon globale, il est important d'interpréter les chiffres obtenus en regard du fait que la France est l'un des pays européens qui a le cheptel bovin le plus important mais également le plus fort taux de déclaration de pharmacovigilance, tous médicaments confondus. La France est également l'un des pays où le vaccin Ubac ND est le plus prescrit (2e pays après la Pologne).

Les premières données récoltées ont conduit à émettre deux hypothèses : celle d'une allergénicité majorée des antibiotiques impliqués et celle d'une possible sensibilisation antérieure des animaux à ces antibiotiques par un agent restant à déterminer.

Afin d'explorer l'hypothèse du rôle réactogène des antibiotiques, une analyse approfondie (évolution de l'incidence des réactions d'HS1 sur les dernières années, effet lot/race/traitements antérieurs, changements dans les procédés de fabrication des médicaments impliqués) a été demandée à l'ensemble des laboratoires dont les produits ont été associés à une augmentation du nombre de cas rapportés d'HS1 ou pour lesquels des cas d'HS1 groupés ont été décrits depuis 2019.

Aucune anomalie n'a été mise en évidence à la suite de ces analyses. En outre, l'extrême variété des spécialités impliquées semble également davantage orienter vers l'hypothèse d'un ou plusieurs facteur(s) sensibilisant(s), et non d'un lien avec un antibiotique particulier.

Analyse comparée des questionnaires

Afin de disposer d'un éventail de données le plus exhaustif possible qui pourrait permettre d'identifier de tels facteurs, un questionnaire a été élaboré en collaboration avec le Comité de suivi du médicament vétérinaire (CSMV, comité composé de vétérinaires praticiens, professeurs des écoles vétérinaires françaises et de scientifiques) et la SNGTV**, puis envoyé à l'ensemble des vétérinaires praticiens ayant déclaré au moins un cas groupé d'HS1 faisant suite à l'utilisation d'antibiotique chez des bovins depuis 2020.

Ce questionnaire a pour objectif de collecter dans les élevages touchés des informations très variées telles que les traitements médicamenteux administrés dans l'élevage, les pratiques d'élevage ou l'alimentation des animaux, qui sont autant de causes possibles de sensibilisation. Un questionnaire témoin permet en parallèle d'obtenir des données similaires dans des élevages n'ayant pas présenté ce type de réaction.

L'analyse comparée des réponses à ces questionnaires cas et témoins permettra peut-être d'identifier un ou des facteurs de risques vis-à-vis des réactions d'HS1 déclarées.

Dans le but de maximiser l'accès de ces questionnaires aux praticiens concernés par la pratique de la médecine bovine, la SNGTV a été sollicitée afin de participer à leur diffusion. Au 31 décembre 2021, sur 31 questionnaires faisant suite à des déclarations ayant trait à des cas groupés d'HS1 envoyés aux vétérinaires impliqués, un total de 11 questionnaires a été retourné à l'ANMV. Onze questionnaires concernant des élevages témoins ont également été reçus.

Antibiotique contenant de la povidone

Etant donné que l'usage du vaccin Ubac ND, dont l'AMM date de 2018, a été mentionné dans une proportion notable d'élevages (48 %) et que son utilisation a souvent été initiée quelques mois avant l'apparition des cas groupés d'HS1, ce vaccin a été intégré dans la liste des facteurs potentiellement sensibilisants. Plus précisément, une sensibilisation via la povidone a été suspectée.

En effet, dans la quasi-totalité des élevages mentionnant des cas groupés de réactions d'HS1 et dont les bovins ont été vaccinés avec Ubac ND, l'antibiotique déclencheur contenait de la povidone. De ce fait, des investigations plus poussées ont été demandées au laboratoire Hipra, qui commercialise ce médicament.

Néanmoins, aucune donnée probante n'est ressortie de ces investigations et aucun lien entre Ubac ND et une sensibilisation à la povidone n'a à ce jour été démontré.

D'autre part, dans 52 % des élevages, les cas groupés d'HS1 sont intervenus suite à l'utilisation d'antibiotiques (contenant ou pas de la povidone) chez des animaux auxquels des vaccins (autres qu'Ubac ND) avaient été préalablement administrés ou pour lesquels aucune mention à une quelconque vaccination n'avait été faite.

Poursuite des analyses

Pour conclure, les données disponibles ne permettent pas encore de déterminer l'origine, ou les origines, de ces réactions groupées. Les analyses doivent donc se poursuivre dans l'objectif d'identifier les facteurs de risque pouvant expliquer l'apparition de ces clusters de réactions d'HS1 chez les bovins.

Il paraît néanmoins probable que plusieurs mécanismes coexistent vu la diversité des cas collectés. Une collaboration étroite avec les firmes pharmaceutiques dont les produits sont impliqués, et qui cherchent également à déterminer l'origine de ces effets indésirables, est actuellement en cours.

L'Anses-ANMV souhaite par ailleurs rappeler aux vétérinaires leur rôle central dans l'avancement de cette enquête. Les praticiens déclarant des cas d'HS1 sont invités à bien mentionner tous les produits utilisés et à retourner les questionnaires envoyés par l'agence. Le retour de questionnaires témoins, tout aussi indispensables pour permettre une meilleure compréhension du phénomène, est également vivement attendu. ■

Pour déclarer un événement indésirable : https://pharmacovigilance-anmv.anses.fr

* Anses-ANMV : Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail-Agence nationale du médicament vétérinaire.

** SNGTV : Société nationale des groupements techniques vétérinaires.